以2,吡啶3-二甲基吡啶为起始物,利用双氧水为氧化剂在催化剂钨酸钠的氮氧作用下进行氧化,以溴素为溴代试剂在水中溴代,化物合成最后与甲醇钠在甲醇中反应得到了一种拉唑类中间体:2,衍生3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。通过核磁、吡啶质谱以及高效液相对产物结构进行了表征和分析,氮氧通过工艺优化得到了较纯的化物合成产物和较高的收率,总收率为84.7%,衍生HPLC纯度99%。该路线避开了较为危险的吡啶硝化反应,减少了反应步骤,氮氧收率高,化物合成操作简单,衍生有利于工业化生产。吡啶 拉唑类药物是氮氧临床上常用的一类质子泵抑制剂(PPI),它通过抑制H,化物合成K-ATP酶的释放来抑制氢离子的分泌,减少胃酸分泌,降低胃酸对胃黏膜刺激作用,从而起到治疗消化性溃疡、胃食管反流性炎等这类疾病的药物。2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物是一种重要的医药中间体,主要用于拉唑类药物的合成。目前国内外文献报道的主要合成路线如下图所示:
因此如何安全、低成本、高效地制得该吡啶氮氧化物衍生物中间体是亟待解决的问题。为了克服现有技术的不足,本文提供一种反应条件温和、安全高效的制备得到吡啶氮氧化物衍生物的方法。以2,3-二甲基吡啶为原料,在水中使用一锅法进行氧化与溴代,得到2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物,再使用甲醇钠进行甲氧化取代得到最终产物2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。相比现有路线,本路线氧化和溴代均以绿色无污染的水做溶剂,避免了氧化过程中过氧乙酸的生成,溴代反应温度低,水在上层可以对溴素起到液封作用,溴代试剂产生的溴素不易挥发,提高了安全性。且氧化反应无需后处理直接一锅法进行氧化和溴代反应,减少了后处理过程,提高了生产效率;通过直接溴代来替换掉硝化和氯代两步反应的路线,生成的溴代物较氯代物活性更高,使得后续反应产率提升,步骤简单,安全性高,减少了人力物力的消耗并且反应条件温和,更易于实现工业化生产。
1.1 仪器与材料 Bruker 500MHz型核磁共振仪,YP-C型电子天平(上海光正医疗仪器有限公司),Thermo Scientific单四极杆质谱,安捷伦1260高效液相色谱仪。 2,3-二甲基吡啶,钨酸钠,氢氧化钠,甲醇钠甲醇溶液(分析纯,安耐吉化学),二氯甲烷﹑乙酸乙酯﹑正庚烷,甲醇(分析纯,西陇化工),30%双氧水,溴素(化学纯,西陇化工)。 1.2 合成条件 1.2.1 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(2)和2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物的一锅法合成 MS(m/z):[M+H]+=204;1HNMR(500MHz,CDCl3-d6):8.01-8.03(d,1H),7.28-7.33(d,1H),2.59(s,3H),2.45(s,3H)。 1.2.2 2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物的合成 在500 m L圆底烧瓶中,依次加入17 m L质量分数为30%的甲醇钠的甲醇溶液,40 m L甲醇,加入10 g 2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物,55℃反应4 h。反应结束后将溶剂浓缩干,加入150 m L二氯甲烷搅拌溶解,过滤以除去不溶于二氯甲烷的无机盐,往滤液中加入活性炭35℃搅拌脱色2 h,过滤浓缩后用乙酸乙酯与正庚烷重结晶,得白色固体2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。收率:93%,HPLC纯度:99%。 MS(m/z):[M+H]+=154;1HNMR(500MHz,CDCl3-d6):8.25(d,1H),6.74(d,1H),3.90(s,3H),2.56(s,3H),2.20(s,3H)。 2 结果与讨论 2.1 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(2)和2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物(3)的合成研究 2,3-二甲基-4-卤代-吡啶-N-氧化物的常用合成路线主要是通过氧化、硝化、卤代三步得到,通过文献查阅和实验探索我们最终选用了一锅法进行氧化、溴代的方式制得2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物,大大减少了反应步骤和后处理过程,提高了生产效率;通过直接溴代来替换掉硝化和氯代两步反应的路线,生成的溴代物较氯代物活性更高,利于下一步反应,步骤简单,安全性高,减少了人力物力的消耗并且反应条件温和,更易于实现工业化生产。 2.2 2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物(4)的合成研究 化合物4常用的合成方法是利用氢氧化钠和甲醇在溶剂DMF中升温反应或者直接用甲醇为溶剂,其本质也是生成甲醇钠取代卤素原子。但甲醇与氢氧化钠生成甲醇钠的过程中会产生水,水在这一步反应中会产生杂质不利于反应的进行。因此本文直接选用甲醇钠进行反应避免了反应过程中水的生成,降低了杂质,提高了收率。且这一步原料溴代物较氯代物活性更高,反应更容易发生。 3 结论 本文以2,3-二甲基吡啶为原料,在钨酸钠催化下双氧水为氧化剂,以溴素为溴代试剂在水中一锅法进行氧化与溴代反应,得到2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物,再使用甲醇钠进行甲氧化取代得到最终产物2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。相比传统路线,本路线氧化和溴代均以水做溶剂,避免了醋酸做溶剂氧化过程中过氧乙酸的生成,且氧化反应无需后处理直接一锅法进行溴代反应,减少了后处理过程,提高了生产效率;通过直接溴代来替换掉硝化和氯代两步反应的路线,生成的溴代物较氯代物活性更高,利于后续反应的产率提升,步骤简单,安全性高,减少了人力物力的消耗并且反应条件温和,更易于实现工业化生产。 声明:本文所用图片、文字来源《广东化工》,版权归原作者所有。如涉及作品内容、版权等问题,请与本网联系删除 相关链接:甲醇钠,氢氧化钠,氧化物 |
上海曝光一批电动自行车质量安全违法行为Nike加码WNBA市场 两位球员签名鞋即将登场国家认监委在国家太阳能光伏产品质检中心召开座谈会,行业资讯Bella Energy交付美国犹他州非常大光伏电站项目,企业新闻Jordan Brand 推出专属战靴Jordan One Take 5 “Quai 54”Nike「电掣」系列已登陆国区 Safari经典再续市场监管出妙招规范小餐饮 济南芙蓉街吃饭认准“笑脸”黑蜘蛛主题Nike Dunk Low “Symbiote”震撼来袭Nike Book 1 “Python”震撼回归 复古又奢华全新太阳能玻璃将带来绿色家居生活,新品展示重磅推出 联名版「熊猫 Dunk SB」登场倒计时Nike Dunk再出新联名 以Nike SB Dunk High 为蓝本玻璃高位震荡 持仓大幅增加,行业资讯Albino & Preto x Nike Dunk SB Low终于迎来官图玻璃流动性有所改善 继续追多风险非常大,行业资讯郑商所:提升玻璃货物服务产业企业能力,行业资讯定制版本 J Balvin x Air Jordan 4质感也异常迷人环境保护工程空气监测现场的质量控制措施奋进新征程 建功新时代▪“小个专”党建引领高质量发展|陕西城固:党建赋能打造商圈“共同体”钢化玻璃与半钢化玻璃的区别,行业资讯Nike Dunk 复刻版登场 CO.JP限定系列再添新作重庆“望仙”桑葚酒甲醇超标被罚Pleasures与PUMA再度携手 新品质感不俗天然甜味剂替代蔗糖的研究(一)正己烷中二硫化碳溶液标准物质:高效校准,满足多样分析需求国内非常大沙漠光伏产业园逐渐崛起,行业资讯6月16日沙河玻璃报价稳中震荡,行业资讯巴拉巴拉春季新品外套 时尚防护 透气不闷肤阿迪达斯联手迈阿密国际推出全新联名鞋 梅西加盟引无数关注辽宁检查6000余家商户 守护儿童和学生用品安全本周玻璃现货市场走势平稳,生产企业产销基本正常,行业资讯土壤例行监测工作中的质量保证与质量控制分析水中食用合成色素亮蓝溶液标准物质:精准测定水中食用色素含量九渠分流与虹吸原理在土壤流失量监测的应用——以金沙江阿海水电站工程为例福州受理窗口办理首件商标专用权质押登记业务新配色Air Jordan 1 Low “Dune Red”质感很不错娄烦县两个光伏扶贫项目开建,行业资讯Action Bronson与New Balance携手打造全新1906R河间市工艺玻璃年产值近50亿,行业资讯天津河东:多措并举推进企业信用修复工作